In maniera del tutto analoga a quello che abbiamo fatto il mese scorso, nel nostro viaggio all’interno del mondo legato al cortisone, andiamo ora ad affrontare il tema degli eccessi di cortisone. E’ un tema fondamentale per arrivare alla completa conoscenza di cosa comporti l’assunzione di un eccesso di cortisone nell’uomo.
L'ipercortisolismo è una sindrome clinica caratterizzata da un'eccessiva produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali o da un'assunzione esogena prolungata di glucocorticoidi.
Sebbene essenziale per la regolazione del metabolismo, la risposta allo stress e la modulazione del sistema immunitario, un'eccessiva produzione di cortisolo può portare a una varietà di manifestazioni cliniche, che comprendono alterazioni metaboliche, cardiovascolari, osteomuscolari e psicologiche. In questo articolo esploreremo quindi tutto il ventaglio di caratteristiche che una eccessiva produzione di cortisone ha nel nostro corpo. Tratteremo con particolare attenzione la sindrome di Cushing, la forma più comune di ipercortisolismo endogeno (ovvero non dovuto ad ingestione esterna).
Fisiopatologia dell’ipercortisolismo, un piccolo ripasso
Il cortisolo è prodotto dalla zona fascicolata della corteccia surrenalica in risposta alla secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) da parte dell'ipofisi anteriore. La secrezione di ACTH, a sua volta, è regolata dal fattore di rilascio della corticotropina (CRH), prodotto dall'ipotalamo.
Questo asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è soggetto a un feedback negativo in cui il cortisolo stesso inibisce la secrezione di CRH e ACTH per mantenere l'omeostasi.
In condizioni di ipercortisolismo, il feedback negativo viene compromesso, con una eccessiva produzione di cortisolo. Questa disregolazione può derivare da varie cause che possono essere suddivise in endogene ed esogene.
Le cause endogene includono tumori ipofisari (malattia di Cushing), neoplasie surrenaliche (adenomi o carcinomi) e tumori ectopici secernenti ACTH.
Le cause esogene, d'altra parte, sono legate all'uso prolungato di glucocorticoidi sintetici per il trattamento di malattie infiammatorie croniche o autoimmuni.
Sindrome di Cushing
La sindrome di Cushing rappresenta la forma clinica più comune di ipercortisolismo. Si possono distinguere due tipi principali di sindrome di Cushing:
La Sindrome di Cushing ACTH-dipendente: nota anche come malattia di Cushing (la fantasia), che deriva da un adenoma ipofisario secernente ACTH. Questi adenomi, che rappresentano circa il 70% dei casi di sindrome di Cushing endogena, sono di solito microadenomi (<10 mm). Il rilascio eccessivo di ACTH stimola la corteccia surrenalica a produrre eccessive quantità di cortisolo, con conseguente disregolazione del normale feedback negativo.
Un'altra causa di sindrome di Cushing ACTH-dipendente è la secrezione ectopica di ACTH, che si verifica in presenza di tumori non ipofisari, come il carcinoma polmonare a piccole cellule o i tumori carcinoidi. In questi casi, il tumore secerne ACTH in modo indipendente dall'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, provocando iperplasia bilaterale delle ghiandole surrenali e ipercortisolismo.
Sindrome di Cushing ACTH-indipendente: è causata nella maggior parte dei casi da tumori surrenalici, come adenomi benigni o carcinomi. Questi tumori producono cortisolo in modo autonomo, senza essere regolati dall'ACTH.
Un'altra causa è la iperplasia surrenalica nodulare macronodulare (MAH) o micro-nodulare, condizioni rare caratterizzate da una crescita anomala delle ghiandole surrenali e dalla produzione eccessiva di cortisolo.
Infine, la sindrome di Cushing iatrogena è la forma più comune di ipercortisolismo ed è dovuta all'uso prolungato di glucocorticoidi esogeni per il trattamento di condizioni come l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico o l'asma grave. Poiché i glucocorticoidi esogeni sopprimono la secrezione di ACTH, le ghiandole surrenali si atrofizzano, ma l'eccesso di cortisolo circolante provoca gli stessi effetti negativi dell'ipercortisolismo endogeno.
Manifestazioni cliniche dell’ipercortisolismo
Alterazioni metaboliche: Il cortisolo ha effetti profondi sul metabolismo dei carboidrati, proteine e lipidi. Stimola la gluconeogenesi epatica e antagonizza l'insulina, contribuendo allo sviluppo di iperglicemia e diabete mellito di tipo 2. Inoltre, il cortisolo promuove la lipolisi, ma favorisce anche l'accumulo di tessuto adiposo a livello viscerale, determinando una tipica obesità centrale con depositi adiposi su addome, dorso ("gobba di bufalo") e faccia ("facies lunare").
Alterazioni cardiovascolari: L'ipercortisolismo è associato a ipertensione arteriosa, causata dall'aumento della sensibilità vascolare alle catecolamine e da un'attivazione diretta del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). L'ipertensione, insieme a dislipidemia e iperglicemia, contribuisce all'aumentato rischio di malattie cardiovascolari in questi pazienti.
Effetti catabolici su muscoli e ossa: L'eccesso di cortisolo provoca un effetto catabolico sui tessuti muscolari e ossei, portando a miopatia e osteoporosi. La miopatia cortisonica si manifesta con debolezza muscolare, in particolare a livello dei muscoli prossimali degli arti inferiori. L'osteoporosi è causata dall'inibizione dell'attività degli osteoblasti e dalla stimolazione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, con conseguente aumento del rischio di fratture patologiche.
Alterazioni cutanee: I pazienti con sindrome di Cushing sviluppano frequentemente atrofia cutanea, fragilità capillare e smagliature violacee sull'addome, fianchi e cosce. La guarigione delle ferite è compromessa a causa degli effetti inibitori del cortisolo sulla sintesi del collagene e sulla proliferazione cellulare.
Effetti psicologici: Il cortisolo può influenzare il sistema nervoso centrale, portando a sintomi psicologici come depressione, ansia, irritabilità e, in casi estremi, psicosi. Anche i disturbi del sonno sono comuni, con frequenti risvegli notturni e insonnia.
Alterazioni riproduttive: L'eccesso di cortisolo inibisce la secrezione degli ormoni gonadotropi (LH e FSH), portando a ipogonadismo sia negli uomini che nelle donne. Nelle donne, questo può manifestarsi come amenorrea e infertilità, mentre negli uomini si osserva una riduzione della libido e disfunzione erettile.
Infezioni: L'immunosoppressione indotta dal cortisolo aumenta la suscettibilità alle infezioni, in particolare a quelle opportunistiche, come la candidosi e la tubercolosi.
Diagnosi dell'ipercortisolismo
La diagnosi di ipercortisolismo richiede una valutazione dettagliata dei sintomi clinici, insieme a una serie di test endocrini per confermare la presenza di eccesso di cortisolo. I principali test diagnostici includono:
Test di soppressione con desametasone a basse dosi: Questo test valuta la capacità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene di sopprimere la secrezione di cortisolo in risposta al desametasone, un glucocorticoide sintetico. In un individuo normale, la somministrazione di desametasone sopprime la produzione di cortisolo. Nei pazienti con sindrome di Cushing, tuttavia, il cortisolo rimane elevato a causa della perdita del normale feedback negativo.
Misurazione del cortisolo libero urinario (UFC): Questo test misura la quantità di cortisolo libero nelle urine raccolte nelle 24 ore, fornendo un'indicazione diretta della secrezione di cortisolo. Un aumento del UFC è un indicatore sensibile dell'ipercortisolismo.
Test della saliva per il cortisolo serale: Poiché il cortisolo ha un ritmo circadiano con livelli più bassi durante la notte, la misurazione del cortisolo nella saliva alle 23:00 può aiutare a diagnosticare l'ipercortisolismo. Nei pazienti con sindrome di Cushing, i livelli di cortisolo non scendono come previsto durante la notte.
Misurazione del ACTH plasmatico: Questo test è essenziale per distinguere tra forme ACTH-dipendenti e ACTH-indipendenti di ipercortisolismo. Nei pazienti con malattia di Cushing, l'ACTH è normale o elevato, mentre nelle forme ACTH-indipendenti (come adenomi o carcinomi surrenalici), l'ACTH è soppresso.
Diagnostica per immagini
Una volta confermata la diagnosi biochimica di ipercortisolismo, la diagnostica per immagini viene utilizzata per localizzare la fonte del problema. Gli esami principali includono:
Risonanza magnetica (MRI) dell'ipofisi: Utilizzata per identificare la presenza di adenomi ipofisari nei casi di malattia di Cushing.
TC o MRI delle ghiandole surrenali: nei casi di ipercortisolismo ACTH-indipendente per rilevare adenomi o carcinomi surrenalici.
PET/TC o scintigrafia con octreotide: Utilizzate per la localizzazione dei tumori ectopici secernenti ACTH, soprattutto nei casi in cui la sorgente non è facilmente individuabile con altre tecniche di imaging.
Trattamento dell’ipercortisolismo
Il trattamento dell'ipercortisolismo dipende dalla causa sottostante. Le principali opzioni includono:
Chirurgia: È il trattamento di prima linea per la maggior parte delle cause di ipercortisolismo. Nella malattia di Cushing, la rimozione chirurgica dell'adenoma ipofisario (ad esempio mediante chirurgia transsfenoidale) è il trattamento d'elezione. Nei tumori surrenalici, è indicata l'asportazione della ghiandola surrenale affetta (surrenalectomia).
Radioterapia: Nei pazienti con adenomi ipofisari che non possono essere completamente rimossi chirurgicamente, o in quelli con recidive, può essere utilizzata la radioterapia. La radioterapia ipofisaria può richiedere diversi mesi o anni per ottenere una riduzione significativa dei livelli di cortisolo.
Terapia farmacologica: Nei pazienti non idonei alla chirurgia o in quelli con malattia persistente dopo l'intervento, vengono utilizzati farmaci che inibiscono la sintesi di cortisolo. I principali agenti includono:
Ketoconazolo: Un inibitore della sintesi degli steroidi che agisce bloccando la conversione del colesterolo in cortisolo a livello delle ghiandole surrenali.
Metyrapone: Inibisce l'enzima 11β-idrossilasi, bloccando uno degli ultimi passaggi della sintesi del cortisolo.
Mitotano: Un farmaco citotossico che distrugge le cellule della corteccia surrenalica, utilizzato principalmente nei carcinomi surrenalici.
Terapia sostitutiva con glucocorticoidi: Dopo la rimozione di un adenoma ipofisario o di tumore surrenalico, i pazienti possono sviluppare insufficienza surrenalica transitoria o permanente. In questi casi, è necessaria una terapia sostitutiva con glucocorticoidi, che viene somministrata a dosaggi ridotti e monitorata attentamente.
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